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上海市第六人民医院始创于1904年。1947年，更名为上海市立第六医院。1949年5月27日，更名为上海市立第六人民医院。1966年，正式更名为上海市第六人民医院。1987年2月16日，被列为国家“七五”期间重点建设项目之一的新六院工程破土动工，1991年4月竣工。1991年5月29日，正式举行新医院落成暨开诊典礼。2002年，成为上海交通大学附属医院。2012年10月26日，东院在临港新城正式开诊。2017年，医院通过加拿大皇家内科与外科医师学院国际模拟项目认证。2018年12月4日，被国家卫健委公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院。2021年2月，原上海市第六人民医院东院整建制正式并入上海市第六人民医院。2022年，成为上海交通大学医学院附属第六人民医院；同年，正式挂牌上海交通大学医学院医学装备与技术研究院。2025年8月28日，医院代谢性疾病诊疗中心项目取得上海发展改革委可行性研究报告批复。

截至2025年9月，医院核定床位2556张，临床医技科室51个。现有国家临床重点专科9个，国家重点学科3个。金山分院占地面积77亩，建筑面积7.8万平方米。核定床位620张，实际开放636张，设有临床医技科室34个。现有职工923名。院临港院区建筑面积7.2万平方米。

2023年9月18日，“中国国家队合作医院”在上海市第六人民医院揭牌。

2023年8月，上海市第六人民医院安徽医院（国家创伤区域医疗中心）揭牌，坐落于中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）北区，是安徽省第一个全面开诊的国家区域医疗中心。

2024年10月，安徽省老年髋部骨折快速救治联盟和中心示范基地、骨科实验室及上海市第六人民医院专家工作中心挂牌成立。

2025年8月28日，上海市第六人民医院代谢性疾病诊疗中心项目已经取得上海发展改革委可行性研究报告批复，将打造集医疗、教学、科研、预防、康复于一体的高水平代谢性疾病诊疗中心。

医院设有徐汇、临港两个院区；核定床位2556张（批复床位3426张），其中徐汇院区1956张（批复床位2226张）、临港院区600张（批复床位1200张）。近五年来，医院年门急诊量最高突破530万人次，年出院人次最高达到近18万人次，年住院手术最高超过12万人次。

1980年，陈中伟教授因在骨科断肢再植领域的卓越贡献当选为中国科学院院士。2003年，项坤三教授因在糖尿病遗传学领域的卓越贡献当选为中国工程院院士。2020年贾伟平教授因在糖尿病防治领域的杰出成就当选为中国医学科学院学部委员、2021年当选为中国工程院院士、2023年当选为发展中国家科学院（TWAS）院士。2023年贾伟教授因在代谢生理学和转化医学领域的杰出贡献当选欧洲科学院（Academia Europaea）生理学与神经科学学部院士。医院拥有卫生部/人社部突出贡献中青年专家7人、国家973首席科学家2人、享受国务院特殊津贴专家20人、国家自然基金委杰出青年基金6人、国家自然基金委优秀青年基金7人、中组部青年拔尖人才支持计划2人、人社部百千万人才工程3人、教育部新世纪优秀人才培养计划2人、万人计划科技创新领军人才1人、上海市科技功臣/精英1人、上海市领军人才16人、上海市优秀学术/技术带头人25人，国家中医药管理局青年岐黄学者1人，上海市名中医4人。

医院现有国家临床重点专科9个（骨科、内分泌代谢科、耳鼻咽喉科、医学影像科、运动医学科、急诊医学科、创伤外科、关节外科、足踝外科），国家重点学科3个（骨外科学、内分泌与代谢病学、心血管病学），国家中医药管理局重点专科1个（针推伤科），国家卫生健康委妇幼司国家更年期保健特色专科1个（妇产科），上海市“重中之重”临床医学中心2个（创伤骨科与骨关节疾病临床医学中心、内分泌代谢疾病临床医学中心），上海市“重中之重”临床重点学科2个（耳鼻咽喉科学、医学影像学），上海市“重中之重”研究中心A类项目2个（内分泌代谢疾病研究中心、脊柱疾病和创伤骨科研究中心），上海市“重中之重”研究中心B类项目2个（医学影像研究中心、耳鼻咽喉头颈外科研究中心），上海市医学领先重点学科3个（四肢显微外科、内分泌代谢科、介入影像学），上海市临床药学重点专科1个（药剂科），上海市卫计委中医临床优势专科1个（中医学），上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设5个（麻醉学、康复医学、儿科学、临床药理学、营养学）。

2022年医院获批国家骨科医学中心。医院是全国综合医院中医药工作示范单位、上海市中西医结合旗舰医院，是国家基层糖尿病防治办公室、上海市急性创伤急救中心、上海市危重孕产妇会诊抢救中心、上海市脑卒中临床救治中心和上海市传染病专科诊治中心挂牌单位，是中华全国体育总会中国国家队合作医院，是上海市病历质量管理质量控制中心、上海市医疗设备器械管理质量控制中心挂靠单位，2022年正式挂牌上海交通大学医学院医学装备与技术研究院，2023年获批转化医学国家科学中心（上海）上海市第六人民医院分中心。

2022年12月30日，国家卫生健康委员会网站发布《国家卫生健康委关于设置国家骨科医学中心的通知》（国卫医政函〔2022〕225号）（以下简称《通知》）。根据《通知》精神，上海市第六人民医院获批国家骨科医学中心，2023年2月26日，上海市第六人民医院国家骨科医学中心正式启动，上海市第六人民医院将以国家骨科医学中心为新起点，推动优质医疗资源扩容和区域均衡布局。

医院是上海交通大学博士学位研究生及博士后培养基地，现有博士研究生导师138名、硕士研究生导师179名。医学教育教学成果丰富，曾获国家教学成果二等奖和上海市教学成果奖一等奖。近五年来，医院师生荣获国家级、上海市级优秀个人等荣誉称号与奖项百余人次，为医学人才培养和发展奠定了扎实的基础。2017年医院还通过了加拿大皇家内科与外科医师学院国际模拟项目认证。

2020年9月29日，被评为上海市抗击新冠肺炎疫情先进集体。

2021年4月，上海市第六人民医院（骨科）获得2020年度上海市质量金奖。

医院设有上海市四肢显微外科研究所、上海市糖尿病研究所、上海市糖尿病重点实验室、上海市睡眠呼吸障碍疾病重点实验室、上海市神经超声影像诊疗重点实验室、上海市骨科新材料与修复再生工程技术研究中心、上海市骨疾病临床研究中心、上海市科学技术委员会神经系统罕见疾病生物样本库和精准诊断专业技术服务平台、中国上海国际四肢显微外科培训中心、上海市医学超声培训中心、上海超声医学研究所、上海交通大学影像医学研究所、上海交通大学耳鼻咽喉科研究所、上海东方泌尿修复重建研究所、生物芯片北京国家工程研究中心上海分中心、医用可吸收生物材料工程技术研究中心。

历年来获得国家级、省部级、局级科研成果奖309项，其中以第一承担单位获国家发明一等奖1项、国家科技进步奖二等奖9项。2023年以第一承担单位获院外纵向课题283项，其中国家级课题103项。2023年全年正式发表SCI/EI论文540篇，影响因子5-10分的论著共计186篇，10分以上62篇。其中，一区文章277篇。近五年，我院发表论文数在全国医疗机构最高排名第16、上海排名第3、交大医学院排名第2。