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1942年春，医师张纪正、方先之等建立医院前身天和医院，同年恩光医院成立。1949年天津中纺医院组建，1956年合并华北纺织局第一医院、邮电医院、天和医院及恩光医院部分专家组建天津市第一中心医院。1999年天津市工人医院并入成为东院。2014年成立天津市首家胃食管反流病诊疗中心，2017年成为南开大学附属医院，2019年5月成为天津市首批DRG付费试点医院，2020年与南开大学共建移植医学研究院。2023年4月水西院区正式启用，同年献血屋投入使用。2025年3月成立MDT联盟，6月心血管病中心揭牌。

1941年12月，太平洋战争爆发后，北京协和医院被迫停办，张纪正、方先之，柯应夔、邓家栋、朱宪彝等原协和医院医师来到天津，筹办天和医院，寓意天津的协和。

1942年7月1日，天和医院正式开诊，院址为当时马场道原西湖饭店(今天津市妇女保健所)，张纪正任院长。

1943年，金显宅、卞万年、方先之、林崧、曾昭德等七人开办私立恩光医院，院址位于黄家花园(今成都道河北路口)。

1949年5月，天津中纺公司诊疗所价购犹太医院，成立天津中纺医院。万福恩任院长、金学敏任副院长。12月1日，天津中纺医院开诊，职工总数77人，病床70张，院长万福恩，地址为天津十区武昌道二十一号。

1950年11月，天津中纺医院改组更名为华北纺织管理局第一医院。

1952年10月8日，华北纺织管理局新扩建第一医院开诊，有职工134人，医院建筑面积10000平方公尺，床位300张。地址为天津十区西康路八十一号。

1956年10月，天津市公共卫生局批准将华北纺织局第一医院、邮电医院、天和医院以及恩光医院部分专家合并组建天津市第一中心医院。

1974年8月，王今达教授创建了全国第一个急救医学研究机构——天津市第一中心医院急性三衰抢救研究室及ICU病房。

1984年，王今达教授建立了全国第一个急救医学研究所——"天津市急救医学研究所"。

1992年10月8日，新一中心医院大楼竣工并全面开诊，医院病床726张，建筑面积67400平方米。院址为南开区复康路24号。

1999年4月12日，天津市工人医院并入天津市第一中心医院，其名称改为天津市第一中心医院（东院）。

2007年7月20日，在医院学术报告厅隆重举行了2008年北京奥运会天津赛区定点医院签约挂牌仪式，标志着医院正式成为本市唯一一家2008年奥运会定点医院。

2017年10月16日，天津市第一中心医院成为南开大学附属医院。

2018年12月4日，被国家卫健委公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院。

2019年5月，天津市第一中心医院自愿参与改革，将成为天津市首批DRG付费试点医院。

2023年4月12日，天津市第一中心医院水西院区正式启用，水西院区总建筑面积41万平方米，是亚洲单体最大医院。

2025年3月26日，天津市第一中心医院MDT（多学科诊疗）联盟成立仪式成功举办。

2025年6月10日，天津市第一中心医院心血管病中心成立仪式在水西院区隆重举行。

医院设有器官移植中心、耳鼻咽喉头颈外科、重症医学科、肝胆胰外科、胃肠外科、甲乳疝外科、骨科、泌尿外科、胸外科、心血管外科、眼科、妇科、口腔科、神经外科、麻醉科、血管外科、疼痛科、产科、整形与烧伤外科、综合外科、全科医学科、神经内科、心血管内科、消化科、血液科、内分泌代谢科、风湿免疫科、呼吸与危重症医学科、皮肤科、肾科、儿科、感染科、健康管理科、急诊科、中医科、中西医结合科、生殖医学科、肿瘤内科、检验科、药学部、超声科、输血科、核医学科、病理科等科室。

2021年8月，天津市第一中心医院重症医学科被命名为“第20届全国青年文明号“。

2022年4月，天津市第一中心医院耳鼻咽喉头颈外科入选天津市工人先锋号推荐集体公示名单。

2022年5月，天津市第一中心医院急救医学研究所团支部被授予“天津市五四红旗团支部（总支）”称号。

2023年11月，天津市第一中心医院新址扩建项目入选2022～2023年度第二批中国建设工程鲁班奖（国家优质工程）。

况丹：天津市第一中心医院党委书记。

王凤梅：天津市第一中心医院党委副书记、院长。

王非：天津市第一中心医院党委副书记。

彭林：天津市第一中心医院副院长。

郑虹：天津市第一中心医院副院长。

殷宇宁：天津市第一中心医院纪委书记。

刘勇：天津市第一中心医院副院长。

陈彤：天津市第一中心医院副院长，天津市职业病防治院（工人医院）党委副书记、院长。

张雅敏：天津市第一中心医院副院长。

蒋文涛：天津市第一中心医院副院长。